|
|||||||||||||||
Chirale lægemidler: Reaktioner med ekstrem stærk base
|
• Chirale lægemidler: Coreys CBS-reagens |
Et vigtigt nyt fremskridt i syntesekemi er anvendelsen af ekstremt stærke baser. Traditionelt har natriumethoxid, der er ca. 100 gange stærkere som base end natriumhydroxid, været anset som en stærk base. I dag anvender man rutinemæssigt baser, der er op til 1020 gange stærkere end HO–. Fx benyttes NaH, som er et salt af syren H2. H2 er en yderst svag syre, jf. tabellen med pKs-værdier. Man bruger også Li-saltet af butan, kaldet butyllithium. Butan er en endnu svagere syre end H2. Den korresponderede base bliver dermed tilsvarende stærkere. Når man anvender baser, der er stærkere end HO–, må man arbejde under vandfri betingelser, da vandet ellers vil protonere den stærke base. Butyllithium kan bruges som base til at deprotonere syrer, der er stærkere end butan, og det er næsten alle.
Sammenligning af basestyrken af natriumhydroxid, natriumhydrid og butyllithium.
pKs-værdierne er omtrentlige værdier.
Mynteplanter indeholder menthol, som en enkelt af de mulige stereoisomere mentholer. Syntesekemikerne kan udnytte denne chiralitet, hentet i naturen. Menthol kan oxideres til menthon. NaH kan deprotonere menthon. I menthon er de tre hydrogenatomer, som er bundet til C-atomerne ved siden af carbonylgruppen, surest med en pKs-værdi på ca. 20. Basen vil fraspalte den af de tre protoner, der sidder mest frit. Det er en af CH2-gruppens H-atomer. Derimod skærmes CH-gruppens H-atom af den fyldige isopropylgruppe. Når H-atomet fraspaltes som H+, bliver der en carbanion tilbage. Denne kan reagere som et nukleofil, fx med brom-butan, ved en nukleofil substitution (SN2-reaktion).
Brombutanen vil angribe anionen fra den side, hvor det er lettest at komme til. Det er nedefra, da nabomethylgruppen vender opad og skærmer oversiden.Der dannes således kun en stereoisomer. Vi har igen fået en stereoselektiv syntese, hvor chiraliteten igen stammer fra naturen. Produktet kan reageres videre til vigtige chirale lægemiddelstoffer.
Omdannelse af menthol til ét stereoisomert produkt.
|
• Chirale lægemidler: Coreys CBS-reagens |
